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光敏药物研究进展
综述:光敏药物研究进展
陈志龙,张丹萍 
光动力疗法(Photodynamic Therapy, PDT)又称光辐射疗法,是指药物进入机体后在一定波长的光照射下产生光动力作用杀伤肿瘤或其他病理性增生组织的一种新兴治疗方法,其中光敏剂、照射光和氧构成光动力效应的三要素。PDT的原理是,在给药3-96个小时后,光敏剂或其代谢产物选择性地聚集于靶组织中,在光照条件下,吸收光子能量,在靶细胞内发生化学反应,生成的活性氧如单线态氧再与相邻的生物大分子发生氧化反应,产生细胞毒性,使细胞受损乃至死亡。
人类用光作为医疗技术已经有几千年的历史,但直到20世纪70年代末PDT方得到长足发展。目前PDT已广泛应用于肿瘤(如肺癌、皮肤癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌等)、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、银屑病、类风湿性关节炎、血管成形术后再狭窄等疾患的治疗,应用前景十分可喜。

1. 获准上市的PDT药物
1.1  卟吩姆钠 (Porfimer sodium)
该药商品名为光敏素Ⅱ( Photofrin Ⅱ),1993年在加拿大首次获准用于治疗浅表乳头状膀胱癌,1994年又在荷兰获准用于治疗非小细胞肺癌以及转移到肺部的其他肿瘤所致阻塞性病灶或黏膜病灶和影响吞咽能力的食管肿瘤。
卟吩姆钠是主要含二聚体的多聚物,是血卟啉衍生物(HpD),其中二聚体起主要临床作用,两个卟啉单体之间的连接方式主要是通过醚键或酯键和碳碳键。
卟吩姆钠可以以水溶液形式进行静脉注射,在波长630nm处有一个吸收峰;其体内半衰期在100h以上,从肿瘤内清除较正常组织中慢;其在肿瘤和正常组织中的浓度比最大值出现在给药后24-72h,给药至光照的时间间隔长,排泄缓慢,易发生光毒性反应,用药前需进行皮试,用药后需避光,并需护理4周以上,否则可致日光皮炎,严重者可见剥脱性皮炎,因此其用于治疗受到限制。
1.2  维替泊芬(Verteporfin)
维替泊芬(verteporfin, 商品名Visudyne, 1)的化学名为13-甲基反式-(±)-18-乙烯基-4,4a-二氢-3,4-二(甲氧基羰基)-4a,8, 14,19-四甲基-23H, 25H-苯并卟啉-9, 13-二丙酯,由美国QLT光学治疗公司和瑞士汽巴视力公司联合开发,2000年4月12日由美国FDA批准上市。
维替泊芬的特点是能快速在癌细胞内聚积,给药和光照的间隔仅大约3h,对皮肤光敏反应较小,静脉给药后药物可迅速消除。它是主要用于治疗以典型的视网膜中央凹下脉络膜新生血管形成(CNV)为主要症状的、渗出性、年龄相关性黄斑变性(AMD)和病理性近视继发的中心凹下CNV的一种光活化性药物,且研究发现它对其他疾病如眼组织胞浆菌病综合征(OHS)引起的CNV也有效。
维替泊芬静脉注射后,90%与脂蛋白结合,10%与白蛋白结合,经肝脏代谢,部分在血浆中由脂酶代谢,主要代谢产物是活性较低的二酸形式;它主要经胆汁排泄,消除半衰期为5-6h,而在尿中排泄的代谢物不到0.01%,因此对于肾功能受损的患者不需要调整药物剂量,但对于肝功能异常的患者,其消除半衰期会延长约20%,故重度肝功能异常者应考虑调整剂量。
1.3  5 - 氨基酮戊酸
5-氨基酮戊酸(也称5-氨基乙酰丙酸,简称δ- ALA,2),由美国DUSA制药公司开发,2000年9月在美国正式获准上市,其商品名为Levulan Kerastick。它在633 nm波长处有吸收峰,滞留期为24h。
5-氨基酮戊酸是细胞合成血红蛋白的前体,本身没有光动力作用,但它的代谢产物原卟啉IX ( protoporphyrin IX, PpIX )有光动力作用。在外源摄入PpIX过多的情况下,癌细胞内酶的变化可促进内源性PpIX的产生和积聚,而PpIX转变为血红蛋白的过程很慢,所以可造成短时间内肿瘤细胞中的PpIX积聚到足以可成为光敏剂的水平[8]。有报道称口服5-氨基酮戊酸的光动力效果比HpD和酞菁类光敏剂药物更好,患者口服30mg/kg 本品后4-8小时,其肿瘤内的PpIX聚集量即达到最大值。
5-氨基酮戊酸可以在临床上对因强烈阳光照射导致的早期皮肤癌以及光角质症进行光动力治疗,它对痤疮和脱发这两种皮肤病的治疗研究也正处早期临床试验阶段。美国食品药品管理局(FDA)已经批准20%5-氨基酮戊酸溶液局部用于头面部光角化病的光动力治疗,一次治疗所需时间一般在14到18个小时。局部给予5-氨基酮戊酸是其最方便有效的给药方式。
1.4  5-氨基酮戊酸甲酯
5-氨基酮戊酸甲酯(3)是氨基酮戊酸的衍生物,商品名为Metvix,由挪威奥斯陆Photocure ASA公司研制,2001年在瑞典首次上市。它可在633nm波长下被激活,此波长只能穿透皮肤0.5cm。它可以超过在正常组织中20倍的量而选择性地积聚在癌组织周围,充当强效光敏剂,局部用于不太适宜用常规药物治疗的光化性角化病和基底细胞癌,其副作用包括局部皮肤或用药部位不良反应如红斑、水肿、搔痒、烧灼感等。

1.5  替莫泊芬
替莫泊芬(Temoporfin), 即5,10,15,20-四间羟苯基二氢卟吩,商品名为Foscan,由英国Scotia Quanta Nova公司开发,2001年10月被批准在欧洲上市,。主要治疗食管癌、头颈肿瘤、早期表浅部胃癌及消化道肿瘤等。
替莫泊芬在水中的溶解性较差,为了注射可制成溶液,所用溶剂为乙醇-聚二乙醇400-水(2:3:5)[10]。它在近红外区652nm波长处有较大的摩尔消光系数,半衰期约为30h,其在肿瘤和正常组织中的分布比为10/1~15/1,滞留期比光敏素I短,在阈值水平有强烈的光漂白作用。它主要聚集在肿瘤和网状内皮系统,其优点是无致突作用,毒性低,LD50值大于3 mg/kg,是其光疗剂量的20-30倍。老鼠体内实验表明,本品给药和光照的时间间隔为48-72 h的光疗效果比通常的24 h好,其给药剂量和光剂量仅为0.1 mg·kg-1,200 mW/cm2 的光20 J/cm2。对皮肤的光敏反应较小,且可在14天内清除。
1.6  他拉泊芬
他拉泊芬(talaporfin)属于叶绿素α降解产物衍生物,商品名为 Laserphyrin,由日本明治制果公司研制,2004年6月在日本首次上市,用于不能接受手术等根除性治疗或有必要保留肺功能而不能接受其他治疗方法的早期肺癌。
他拉泊芬具有两亲性(亲水性和亲脂性),在肿瘤和正常组织中的分布比具良好,在红外区的最大吸收波长为664nm,给药后2-4h在肿瘤内的聚集量达峰值,过敏反应弱,水溶性好,可从尿中排出。摩尔吸光系数为40000cm-1·mol-1,单线态氧量子产率是0.775。药物动力学研究显示,主要的血管成分参与了他拉泊芬的肿瘤杀伤作用。9例癌症患者静注本品40mg/m2后4-6小时,血药浓度达到20µg/mL,t1/2α 为(14.6±2.96)小时,t1/2β为(13.8±21.4)小时,整体清除率为(19.0±3.8)mL/(h·m2) ,稳态时的平均分布容积为(3.26±0.51)L/㎡。通过超滤法体外测得本品5和100µg/mL浓度时的血浆蛋白结合率约为100%,其在体内几乎不被代谢。在治疗肺部浅表鳞状细胞癌的I和II期临床试验中,本品对肿瘤的完全反应率分别达到87.5%和84.6%,均未发现副作用。

2. 进入临床研究的PDT药物
2.1  罗他泊芬
罗他泊芬(锡乙基初紫红素,rostaporfin, SnET2, 6)是来源于紫红素的一类衍生物,络合了带±有两个氯配体的金属锡,较之没有络合金属的紫红素能够更加有效地光敏损伤细胞膜转运过程。它于2006年6月已完成III期临床研究,预计不久将获美国FDA批准上市。美国Miravant Medical Technologies公司为本品的合成申请了相关专利。
罗他泊芬的紫外-可见光谱显示其在红光区的最大吸收波长为664 nm,它不溶于水,临床应用时可将其制成适合于静脉输液的等渗脂性乳剂,可以用于治疗前列腺癌和前列腺肥大,对Kaposi肉瘤、基底细胞癌和乳腺癌也有疗效。
2.2  血卟啉单甲醚
血卟啉单甲醚(hematoporphyrin monomethyl ether, HMME,7) 的化学名称为3-(或8-)(1-甲氧基乙基)-8-(或一3-)(1-羟乙基)-次卟啉IX或血卟啉3-或8-单甲醚,有一对同分异构体。它的激发波长为395 nm,发射波长为613 nm。它是本团队首创的一种新型单体卟啉光敏剂,用于消化道恶性肿瘤有较好的疗效,而且对移植静脉的内膜增生有抑制作用,可延缓静脉桥再狭窄的进程。它与国外同类产品相比,价格低廉,有利于临床应用。
2.3  竹红菌素衍生物
竹红菌素(Hypocrellin)是从我国云南箭竹上一种寄生真菌——竹红菌(Hypocrella bambuase)中提取出的一种天然化合物,属于3, 10-二羟基-4,9-苝醌衍生物。天然竹红菌素主要有两种组分:竹红菌甲素(8)和竹红菌乙素(9),其中95%以上为甲素,且甲素可在碱性条件下转化为乙素。但是,天然的竹红菌素在光疗窗口(600-900 nm)几乎没有吸收,极大地限制了其在临床上的应用,而且它是亲脂性化合物,水溶性差,不便于制成药剂。为了得到在光疗窗口有强吸收(即波长红移以配合激光治疗)和脂水兼容(便于药物制剂)的光疗药物,人们在竹红菌素的芳环、酚羟基、醌羰基、七元环和甲氧基等位置进行定点化学修饰,合成了一系列竹红菌素衍生物,并取得了一些突破性进展,例如将竹红菌素与金属离子络合,可改进亲水性,提高母体光毒性和增强红外吸收能力,从而获得了一些具有治疗活性的纯的单体。
竹红菌素及其衍生物对许多癌细胞 (如海拉细胞、EMT-6、内植S-180、肝肿瘤细胞和人体恶性上皮癌细胞等) 的光动力治疗作用已经在细胞水平上被广泛深入地研究。
2.4  卟啡圣及其衍生物
卟啡圣(Porphycene,10)及其衍生物是结构上不同于卟啉的四吡咯类化合物,它们在630nm波长处有强吸收(摩尔吸光系数为52000),是一种潜在的光动力治疗药物。但这类化合物的合成较困难,最终产率很低。目前由Cytopharm-Glaxo Wellcome公司开发的以羟基和烷基修饰的卟啡圣衍生物正处临床试验阶段。
3.5  金属酞菁类配合物
金属酞菁(Phthalocyanines,11)是卟啉类配合物,理化性质稳定,对长波长有强吸收,在红光区的吸收系数较HpD高出10-50倍。因此它用于PDT时,只需要0.2-0.5 mg/kg的小剂量,而光敏素II却需要1-5mg/kg的较大剂量。它于注射后的1-3h内在肿瘤组织中的浓度即达最大值,并在24 h内从体内清除,因此其所致皮肤光敏反应是短暂的。
2005年诺华公司和俄罗斯研究人员分别成功开发出两种金属酞菁类PDT药物:锌酞菁(ZnPC)和氯代磺化铝酞菁(CIAIPCS)。福州大学首次合成的新型光敏剂磺酸基邻苯二甲酰亚氨甲基酞菁锌C对肿瘤也呈现出较强的体内外光动力效应。
2.6  甲基嗜焦素的烷基醚衍生物
美国布法罗Roswell Park癌症研究所开发出的一种甲基嗜焦素的烷基醚衍生物(HPPH),它是叶绿素a的降解产物,该类衍生物随烷基醚碳链的增长具生物活性增加,烷基链为n-己基和n-庚基时具有最大活性。HPPH的最大吸收波长为在665nm,单重态氧量子产率是0.48,它被认为是最高效且最具发展前途的光敏剂。美国FDA已批准在该研究所进行HPPH的Ⅰ/Ⅱ期临床试验,其中有5名食道癌患者使用低剂量HPPH后获得良好疗效,且未出现皮肤光敏反应。
2.7 五氮齿及其衍生物]
五氮齿(Texaphyrin)是一种结构上不同于卟啉的化合物,比普通卟啉大20%,是22∏电子的芳香体系,是美国加州Pharmacyclics公司的产品。
五氮齿镥(Ⅲ)(texaphyrinhyrin,商品名Antrin,14),为一种水溶性光敏剂,最大吸收波长为732nm,单重态氧量子产率为0.56。它已成功地用于不同的动物肿瘤模型,其在兔的动脉粥样硬化斑上的滞留量比在动脉壁上高16-34倍,有很好的活性,80%的硬化斑可以被祛除,而对其他部位无损伤。它注射给药3h后即可光照,其用于74名乳腺癌患者的治疗,结果42%痊愈,23%有效;只有当注射高剂量(7.2 mg/kg)时,患者才会感到疼痛。它对肿瘤有很高的选择性,对皮肤的光敏反应很弱。
2.8 托尼卟吩及其衍生物
托尼卟吩(Tolyphorphin,15a)是由Morliere等于1992年从海藻微生物Tolypothrixnodosa的亲脂性萃取物中分离得到的一种卟啉衍生物。在甲醇中,其在675 nm 处有强吸收,光度性较大,但在很大程度上依赖于光照。它对皮肤的光敏刺激小,是很理想的抗癌药物。研究发现,当以1 μg / mL剂量注射时,它能消除人类卵巢癌细胞中多种抗体对各种药物的抵抗性。1999 年,Wang等提出了托尼卟吩二乙酸酯(15b)的合成方法。
2.9 藻胆蛋白
藻胆蛋白,包括藻红蛋白、藻蓝蛋白和别藻蓝蛋白均能够在适宜波长的光激发下,产生单线态氧和其他的氧自由基。蔡心涵等发现肿瘤细胞经含有藻蓝蛋白的培养液培养后,给予630nm波长的激光辐射,可引起细胞广泛损伤。李冠武等[32]研究表明,单用藻红蛋白处理对肿瘤细胞生长的影响较小,肿瘤细胞经1、10、25、50和100mg/L藻红蛋白处理后的存活率分别为91%、95%、82%、72%和70%,而再经光动力作用后的杀伤率可达到76%(即存活率为24%)。由此可见,藻红蛋白只有经过光照后发生光敏化反应才对肿瘤细胞具有强的杀伤作用,其本身的毒性很小。

3   结语
近二十年来PDT在治疗各种疾病的应用中,已取得了令人瞩目的成效。相比于传统疗法,PDT具有许多优点,如对肿瘤有较高的选择性,能定向消灭原发和复发肿瘤,在杀伤恶性增殖细胞的同时不危及正常组织,毒副作用小,收效快,不影响其他治疗,可与化疗和放疗同时进行且具一定的协同作用,可重复治疗,可借以缩小手术的范围和改善手术的预后,对各种癌症都有疗效、抗瘤谱较广、从正常组织中排泄快等。自光敏剂II投放市场以来,又相继开发出维替泊芬、5 – 氨基酮戊酸、替莫泊芬、他拉泊芬等新型光敏剂,为治疗肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、类风湿性关节炎等疾患的治疗提供了新的途径。可以预见,随着化学和生命科学的发展以及PDT药物的深入研究与开发,PDT必将成为人类征服疾病的强有力工具。

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